体(ti)外诊断试(shi)剂(ji)是(shi)指用(yong)于(yu)人体(ti)样本体(ti)外检测的(de)(de)试(shi)剂(ji)产品，除用(yong)于(yu)血源(yuan)筛查和采(cai)用(yong)放(fang)射性(xing)核素标记(ji)的(de)(de)体(ti)外诊断试(shi)剂(ji)外，均归属(shu)于(yu)医疗器械监管。它包(bao)括试剂、试剂盒、校准品(pin)(pin)、质控品(pin)(pin)等，具备预测疾病、诊断疾病以及预后观(guan)察和健康状(zhuang)态评价的能力，对提高医疗质量、降低(di)医疗成本具有重要作用。
因此，建立完善的监管制度以(yi)确(que)保体(ti)外诊断试(shi)剂备(bei)案和(he)注(zhu)册的规(gui)范性和(he)产(chan)品安全(quan)有(you)效性至(zhi)关重要。
为贯彻落(luo)实(shi)《体外诊(zhen)断(duan)试剂注册(ce)和备案管理办法(fa)》《医疗器械监(jian)督管理条(tiao)例(li)》的(de)监(jian)管要(yao)求(qiu)，持续推(tui)进监(jian)管的(de)科学性(xing)，确(que)(que)保监(jian)管手段的(de)完(wan)善(shan)性(xing)、切实(shi)提(ti)高监(jian)管效率，本(ben)文对(dui)体外诊(zhen)断(duan)试剂注册(ce)相关的(de)政策法(fa)规、分(fen)类(lei)规则(ze)、执行标准(zhun)、审查指导原则(ze)、特殊程序等进行综述和分(fen)析(xi)，有利于(yu)从业(ye)人(ren)员和监(jian)管人(ren)员全面掌握注册(ce)制度的(de)关键环节和配套要(yao)求(qiu)，提(ti)升体外诊(zhen)断(duan)试剂产品监(jian)管的(de)科学性(xing)、准(zhun)确(que)(que)性(xing)，提(ti)高企业(ye)开展相关产品注册(ce)的(de)效率和质量(liang)。
一(yi)、产品分类(lei)规则及(ji)执行标准(zhun)概况
我国医疗器(qi)械分(fen)(fen)类(lei)实行分(fen)(fen)类(lei)规(gui)则指导下的分(fen)(fen)类(lei)目(mu)(mu)(mu)(mu)录(lu)制，分(fen)(fen)类(lei)规(gui)则和分(fen)(fen)类(lei)目(mu)(mu)(mu)(mu)录(lu)并(bing)存，以分(fen)(fen)类(lei)目(mu)(mu)(mu)(mu)录(lu)优先(xian)。现行的《6840体(ti)(ti)外诊(zhen)(zhen)(zhen)断(duan)试剂(ji)分(fen)(fen)类(lei)子目(mu)(mu)(mu)(mu)录(lu)（2013版(ban)(ban)）》（简(jian)称(cheng)2013版(ban)(ban)目(mu)(mu)(mu)(mu)录(lu)）于2013年(nian)(nian)发(fa)布，后续又发(fa)布了《关于过敏原类(lei)、流式细胞(bao)仪配套用、免疫组(zu)化和原位杂交类(lei)体(ti)(ti)外诊(zhen)(zhen)(zhen)断(duan)试剂(ji)产品(pin)(pin)属(shu)性及类(lei)别(bie)调整的通(tong)告(gao)》（国家(jia)(jia)食品(pin)(pin)药品(pin)(pin)监督管(guan)(guan)理总局(ju)通(tong)告(gao)2017年(nian)(nian)第(di)226号(hao)，简(jian)称(cheng)226号(hao)通(tong)告(gao)）和《关于调整<6840体(ti)(ti)外诊(zhen)(zhen)(zhen)断(duan)试剂(ji)分(fen)(fen)类(lei)子目(mu)(mu)(mu)(mu)录(lu)（2013版(ban)(ban)）>部分(fen)(fen)内容的公告(gao)》（国家(jia)(jia)药品(pin)(pin)监督管(guan)(guan)理局(ju)公告(gao)2020年(nian)(nian)第(di)112号(hao)，简(jian)称(cheng)112号(hao)公告(gao)），对体(ti)(ti)外诊(zhen)(zhen)(zhen)断(duan)试剂(ji)产品(pin)(pin)管(guan)(guan)理类(lei)别(bie)予以明(ming)确(que)。
上述文件对体(ti)(ti)外(wai)(wai)诊断试(shi)(shi)剂(ji)(ji)的(de)监管(guan)(guan)和行业(ye)发展起(qi)到了(le)(le)积极的(de)推(tui)动作(zuo)用。近10年(nian)来，体(ti)(ti)外(wai)(wai)诊断产(chan)(chan)(chan)业(ye)迎来了(le)(le)高速增长期，新技术(shu)、新方(fang)法(fa)、新靶标不断涌现，产(chan)(chan)(chan)品(pin)数量和种(zhong)类急剧(ju)上升。2013版(ban)目录、226号(hao)通告(gao)和112号(hao)公告(gao)不能完(wan)(wan)全满足监管(guan)(guan)和产(chan)(chan)(chan)业(ye)需求，且部分产(chan)(chan)(chan)品(pin)管(guan)(guan)理类别与2021年(nian)10月(yue)发布的(de)《体(ti)(ti)外(wai)(wai)诊断试(shi)(shi)剂(ji)(ji)分类规(gui)则(ze)》[简称(cheng)《分类规(gui)则(ze)》（国家药(yao)品(pin)监督管(guan)(guan)理局第129号(hao)）]不完(wan)(wan)全一致，部分产(chan)(chan)(chan)品(pin)的(de)分类与其风险分类存在容易模糊(hu)等问(wen)题(ti)。
《分(fen)(fen)(fen)类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)规(gui)则》以国(guo)际医疗器械(xie)监管者论坛（IMDRF）分(fen)(fen)(fen)类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)规(gui)则为参照，增加(jia)了(le)产(chan)品(pin)风险程度的(de)主要影响(xiang)因素，并(bing)明(ming)确(que)分(fen)(fen)(fen)类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)的(de)判(pan)定规(gui)则，将(jiang)体外(wai)诊(zhen)(zhen)断(duan)试(shi)(shi)剂(ji)(ji)分(fen)(fen)(fen)为3个(ge)大类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)，23小类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)。23个(ge)小类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)中(zhong)第一类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)体外(wai)诊(zhen)(zhen)断(duan)试(shi)(shi)剂(ji)(ji)分(fen)(fen)(fen)为3项(xiang)，第二类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)12项(xiang)，第三类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)7项(xiang)。同时，国(guo)家药品(pin)监督管理局(ju)（简称“国(guo)家药监局(ju)”）组织启动(dong)了(le)《体外(wai)诊(zhen)(zhen)断(duan)试(shi)(shi)剂(ji)(ji)分(fen)(fen)(fen)类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)目录(lu)》修(xiu)订工作(zuo)，分(fen)(fen)(fen)类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)编(bian)(bian)码方面继(ji)续沿用(yong)6840，以避(bi)免已注册体外(wai)诊(zhen)(zhen)断(duan)试(shi)(shi)剂(ji)(ji)产(chan)品(pin)因分(fen)(fen)(fen)类(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)(lei)编(bian)(bian)码调整而变(bian)更(geng)注册、变(bian)更(geng)生产(chan)许可等，减少对(dui)行(xing)业的(de)影响(xiang)。
标准是经(jing)济活动和(he)社会发展的(de)(de)技术(shu)支撑，是国(guo)家(jia)基础性制(zhi)度的(de)(de)重要方面。截至2022年12月，我(wo)国(guo)拥有(you)医疗器械标准化技术(shu)委(wei)员(yuan)会和(he)分(fen)技术(shu)委(wei)员(yuan)会26个，医疗器械标准化技术(shu)归口单位10个，体(ti)外诊(zhen)断试剂标准的(de)(de)制(zhi)定(ding)和(he)修订工作(zuo)由全国(guo)医用临床(chuang)检验实验室和(he)体(ti)外诊(zhen)断系统(tong)标准化技术(shu)委(wei)员(yuan)会SAT/TC136来完成(cheng)。
基于(yu)医(yi)(yi)疗器(qi)械标(biao)准(zhun)(zhun)的(de)特殊性(xing)(xing)(xing)，国(guo)(guo)家(jia)(jia)(jia)保留了(le)医(yi)(yi)疗器(qi)械强制(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)国(guo)(guo)家(jia)(jia)(jia)标(biao)准(zhun)(zhun)和医(yi)(yi)疗器(qi)械强制(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)行业标(biao)准(zhun)(zhun)。新修订(ding)的(de)《医(yi)(yi)疗器(qi)械监督管(guan)理条例》进一步明确了(le)医(yi)(yi)疗器(qi)械强制(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)行业标(biao)准(zhun)(zhun)的(de)法(fa)律地(di)位(wei)——等同于(yu)强制(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)国(guo)(guo)家(jia)(jia)(jia)标(biao)准(zhun)(zhun)。医(yi)(yi)疗器(qi)械产(chan)品(pin)技术要求不得低(di)于(yu)产(chan)品(pin)适用的(de)强制(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)国(guo)(guo)家(jia)(jia)(jia)标(biao)准(zhun)(zhun)和强制(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)行业标(biao)准(zhun)(zhun)。
二、临床评价管理(li)
为(wei)(wei)了改进体外诊(zhen)断试(shi)(shi)剂的(de)(de)(de)临(lin)(lin)床评(ping)价管理，确(que)保(bao)医(yi)疗(liao)器械的(de)(de)(de)安(an)全性和有效性，国(guo)家(jia)药监局和国(guo)家(jia)卫生健康委员会联合修订了《医(yi)疗(liao)器械临(lin)(lin)床试(shi)(shi)验(yan)质量管理规(gui)(gui)范(fan)》，该文件自2022年5月1日起开始(shi)实施(shi)，为(wei)(wei)临(lin)(lin)床试(shi)(shi)验(yan)管理、监管审计以及(ji)临(lin)(lin)床安(an)全提(ti)供了适用的(de)(de)(de)法规(gui)(gui)和指南。为(wei)(wei)配合《医(yi)疗(liao)器械临(lin)(lin)床试(shi)(shi)验(yan)质量管理规(gui)(gui)范(fan)》的(de)(de)(de)实施(shi)，达到更(geng)好地开展临(lin)(lin)床实验(yan)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)，2022年3月31日，国(guo)家(jia)药监局发布《医(yi)疗(liao)器械临(lin)(lin)床试(shi)(shi)验(yan)方案范(fan)本》《医(yi)疗(liao)器械临(lin)(lin)床试(shi)(shi)验(yan)报告范(fan)本》等6个文件，与(yu)《规(gui)(gui)范(fan)》一同(tong)实施(shi)，为(wei)(wei)临(lin)(lin)床试(shi)(shi)验(yan)结果(guo)的(de)(de)(de)准确(que)性和科(ke)学性提(ti)供了基础。
随(sui)着医疗器(qi)械(xie)法规不断(duan)完善，为(wei)确保体(ti)外(wai)(wai)诊(zhen)断(duan)试(shi)(shi)(shi)剂(ji)的高质量和规范管理，国(guo)家药监局于(yu)2018年(nian)9月发(fa)布《关(guan)于(yu)公(gong)布新修(xiu)订(ding)免于(yu)进(jin)行(xing)临(lin)床试(shi)(shi)(shi)验(yan)医疗器(qi)械(xie)目(mu)(mu)录的通告》（2018年(nian)第94号(hao)），对之前公(gong)布的免于(yu)进(jin)行(xing)临(lin)床试(shi)(shi)(shi)验(yan)的体(ti)外(wai)(wai)诊(zhen)断(duan)试(shi)(shi)(shi)剂(ji)目(mu)(mu)录进(jin)行(xing)修(xiu)订(ding)，印发(fa)《免于(yu)进(jin)行(xing)临(lin)床试(shi)(shi)(shi)验(yan)的体(ti)外(wai)(wai)诊(zhen)断(duan)试(shi)(shi)(shi)剂(ji)目(mu)(mu)录》；并在此基础上(shang)，于(yu)2019年(nian)12月13日对目(mu)(mu)录进(jin)行(xing)又(you)一(yi)次修(xiu)订(ding)，其中(zhong)新增23项，修(xiu)订(ding)4项。
此后，国(guo)家药(yao)监(jian)局于(yu)2021年1月19日发(fa)布免(mian)于(yu)进(jin)行临床(chuang)试验医疗器械(xie)目(mu)(mu)录(lu)（第二批修(xiu)订）的(de)通(tong)告，对(dui)共计(ji)7个产(chan)品进(jin)行修(xiu)订。至(zhi)此，免(mian)于(yu)临床(chuang)试验的(de)体外诊断试剂(ji)目(mu)(mu)录(lu)不断完善。
2021年9月16日，国(guo)家药监局发布最新版《免(mian)于临(lin)床试(shi)(shi)验(yan)体外(wai)诊(zhen)断试(shi)(shi)剂(ji)目录（2021年）》（国(guo)家药监局通告第70号），将可以免(mian)于临(lin)床试(shi)(shi)验(yan)的体外(wai)诊(zhen)断试(shi)(shi)剂(ji)进行汇总，共(gong)计14类，423种(zhong)。
该版目录明确指(zhi)出患(huan)者自(zi)测或新生儿检测体(ti)外(wai)诊(zhen)断(duan)试剂(ji)不可以免于(yu)临床(chuang)试验(yan)，而试验(yan)条件设定试剂(ji)和流式细胞分析用通用计数试剂(ji)等Ⅱ类产品(pin)应归属于(yu)免于(yu)临床(chuang)试验(yan)的(de)产品(pin)范(fan)畴(chou)。免于(yu)临床(chuang)试验(yan)的(de)体(ti)外(wai)诊(zhen)断(duan)试剂(ji)目录的(de)不断(duan)完善，有利于(yu)节(jie)约资(zi)源、提高效率，更好地进(jin)行体(ti)外(wai)诊(zhen)断(duan)试剂(ji)评价管理。
为指导(dao)体(ti)外(wai)诊断(duan)试(shi)(shi)剂的(de)(de)临床试(shi)(shi)验(yan)(yan)管(guan)理工作(zuo)，2016年，原国家(jia)食(shi)品药品监(jian)(jian)(jian)督(du)(du)管(guan)理总局发布(bu)《开展医(yi)疗器(qi)械临床试(shi)(shi)验(yan)(yan)监(jian)(jian)(jian)督(du)(du)抽(chou)查工作(zuo)的(de)(de)通告》（2016年第(di)98号），明确了(le)监(jian)(jian)(jian)督(du)(du)抽(chou)查工作(zuo)的(de)(de)要(yao)点和(he)程(cheng)(cheng)序，提(ti)出了(le)医(yi)疗器(qi)械临床试(shi)(shi)验(yan)(yan)现场检查要(yao)点和(he)程(cheng)(cheng)序，规定只有具备试(shi)(shi)验(yan)(yan)所需(xu)条件并且按(an)照相关(guan)流(liu)程(cheng)(cheng)完成备案的(de)(de)临床试(shi)(shi)验(yan)(yan)机(ji)构(gou)才可以开展试(shi)(shi)验(yan)(yan)，评估体(ti)外(wai)诊断(duan)产品，截至2023年2月，全(quan)国已有1191家机构完成医(yi)疗器(qi)械临床试(shi)验机构备案。
2017年11月，原(yuan)国(guo)家食(shi)品(pin)(pin)药(yao)品(pin)(pin)监(jian)督(du)管(guan)理总局发(fa)布《医疗器械临床试(shi)验(yan)机(ji)构条件和备(bei)案管(guan)理办法》（2017年第145号公告），对临床试(shi)验(yan)机(ji)构应具(ju)(ju)备(bei)的条件提出具(ju)(ju)体要(yao)求(qiu)，对医疗机(ji)构的资质、专业技术水平、组(zu)织(zhi)管(guan)理能力(li)、伦理委员会(hui)等(deng)做(zuo)出具(ju)(ju)体规(gui)定(ding)。
三(san)、审查指导原则
国家(jia)药监局作为国家(jia)监管机(ji)构，在指(zhi)导性文件(jian)《医(yi)疗(liao)器械技术(shu)审查(cha)指(zhi)导原则》中(zhong)制定了相关指(zhi)南，适用于(yu)监管和指(zhi)导医(yi)疗(liao)器械的(de)注册工作，有(you)助于(yu)提高注册审查(cha)质量。
审查指(zhi)导(dao)原则不是强(qiang)制性的(de)指(zhi)导(dao)文件，是风险管理、审查、注册申(shen)报和临床评价等内容的(de)参考。截至2021年5月底(di)，国家药(yao)监局(ju)已发布指(zhi)导(dao)原则399项(xiang)，其中(zhong)与体外诊断试剂相关的(de)有(you)140项(xiang)。
为进一步明确(que)(que)体(ti)外诊(zhen)断试(shi)剂(ji)分析性能评(ping)估(gu)(gu)的(de)技术(shu)要求(qiu)，国家医疗器械技术(shu)审评(ping)中(zhong)心起(qi)草发布《定量体(ti)外诊(zhen)断试(shi)剂(ji)分析性能评(ping)估(gu)(gu)指导(dao)原(yuan)则》，以明确(que)(que)体(ti)外诊(zhen)断试(shi)剂(ji)产品性能评(ping)估(gu)(gu)的(de)技术(shu)要求(qiu)。
四、讨论
当前，体外诊(zhen)断试剂进(jin)入快速发(fa)(fa)展的新阶段，国内市场规(gui)模持续扩(kuo)大，上(shang)市公司(si)数量、产品研发(fa)(fa)投入、设备(bei)出口以及对产品研发(fa)(fa)的投入均呈现上(shang)升趋势。而恶性肿(zhong)瘤(liu)的发(fa)(fa)病率不(bu)断增(zeng)长，使个体化精准(zhun)医疗成(cheng)为发(fa)(fa)展主(zhu)流(liu)。
另外(wai)，体外(wai)诊(zhen)断试剂在居民的(de)健康管理方面(mian)发(fa)挥着不可替代的(de)作用，是辅助疾病早期筛(shai)查(cha)、预后(hou)和治疗(liao)的(de)有力工具。在行业(ye)蓬(peng)勃发(fa)展的(de)同(tong)时，也暴(bao)露出我国体外(wai)诊(zhen)断试剂行业(ye)在监管方面(mian)存在的(de)问题，带给我们如下(xia)启示：
法律法规是保障产业规范有序发展的源动力。加强和维护医疗器械的安全是当前面临的主要问题，法律法规是保障行业可持续发展和保护行业权益的关键，医疗器械法律法规必须根据行业发展与时俱进，才能确保消费者的安全，对新问题，要根据行业发展特点，及时创新监管方式。
一方面，要加(jia)强事前监管，对产品(pin)、服务质量和广(guang)告宣传等问(wen)题常抓不懈(xie)，压缩(suo)实(shi)施侵权(quan)行为的(de)空间(jian)；另一方面，要强化社(she)会监督，畅通(tong)维(wei)权(quan)渠道(dao)。今后(hou)，应切实(shi)加(jia)强医疗器(qi)械安全工作，执法从严，同时，应进一步加(jia)大医疗器(qi)械安全知识(shi)的(de)宣传力度，落实(shi)相关制(zhi)度，提高医疗器(qi)械安全责(ze)任意识(shi)。
加速加大新兴产业医疗器械标准研制，发挥标准的技术支撑作用。国家药监局可以根据监管需要，按程序确定医疗器械标准化技术归口单位，梳理收集部分团体标准，对团体标准进行补充完善，进一步推广应用。
同时(shi)，也应加强(qiang)对(dui)(dui)企(qi)业注册标(biao)准(zhun)(zhun)的管理(li)(li)，国家标(biao)准(zhun)(zhun)管理(li)(li)部门应加强(qiang)对(dui)(dui)企(qi)业执行(xing)(xing)标(biao)准(zhun)(zhun)理(li)(li)论知识(shi)的培训，切实提高产品执行(xing)(xing)标(biao)准(zhun)(zhun)的质量。另外，针对(dui)(dui)标(biao)准(zhun)(zhun)的制修(xiu)订(ding)周(zhou)期长、内容(rong)不全面等(deng)问题，建议相(xiang)关(guan)部门结(jie)合国家监督(du)(du)抽检(jian)、省市监督(du)(du)抽验(yan)等(deng)上市后(hou)监管收集到的数据和结(jie)果，及时(shi)变更(geng)产品执行(xing)(xing)标(biao)准(zhun)(zhun)，及时(shi)修(xiu)订(ding)有关(guan)标(biao)准(zhun)(zhun)的漏洞。
强化企业主体责任意识，促进企业完善质量管理体系。医疗器械注册人、备案人是产品质量保证的第一责任人，落实企业质量安全主体责任，是提升产品质量水平的根本途径。严抓责任约谈和日常监管，增强企业主体责任意识，把责任约谈作为督促企业全面落实主体责任的重要举措，防范和及时消除质量安全隐患，筑牢产品质量安全底线。
另外(wai)，监管部(bu)门可以对(dui)(dui)企(qi)业开展体系(xi)(xi)检(jian)查(cha)，指(zhi)导、推动生产企(qi)业建立(li)完善质量(liang)管理体系(xi)(xi)。在(zai)体系(xi)(xi)检(jian)查(cha)的基础上，针(zhen)对(dui)(dui)存在(zai)的质量(liang)管理问题实施(shi)质量(liang)管理风险调查(cha)及能(neng)力提升项目，针(zhen)对(dui)(dui)性帮扶指(zhi)导生产企(qi)业完善质量(liang)安全(quan)管理体系(xi)(xi)。
加强各方面监管力度，强化监管专业能力，确保体外诊断试剂行业的高质量发展。在体外诊断试剂的监督抽验任务中，抽查情况总体良好，但仍存在个别产品检验不合格和贯标率低等问题，暴露出监管力度不足和监管专业能力欠缺等问题。
未来，监管(guan)部(bu)门应(ying)加强对产(chan)(chan)品研(yan)发(fa)、生产(chan)(chan)、经(jing)营等方(fang)面的监管(guan)力度，针对问题产(chan)(chan)品对临床试验(yan)管(guan)理方(fang)案进行(xing)调整和完善，通过(guo)加强贯(guan)标(biao)工作、合理制订(ding)(ding)抽(chou)(chou)验(yan)计(ji)划以及完善抽(chou)(chou)验(yan)模式等措施，确(que)保体(ti)外诊断(duan)试剂行(xing)业的高质(zhi)量发(fa)展(zhan)；对于没有标(biao)准(zhun)支持(chi)的产(chan)(chan)品，国家标(biao)准(zhun)化(hua)技术归口(kou)单(dan)位应(ying)在保证适用性与可行(xing)性的前提下，试行(xing)一部(bu)分(fen)团体(ti)标(biao)准(zhun)，待积累(lei)经(jing)验(yan)后对标(biao)准(zhun)进行(xing)完善，进一步推广并定期修订(ding)(ding)。
|
