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      近日(ri)，上海科(ke)技大学(xue)免疫化学(xue)研(yan)究所(suo)杨贝课题(ti)组与中国疾病预防控(kong)制(zhi)中心性病艾滋病预防控(kong)制(zhi)中心团队(dui)合作在国际学术期刊(kan)《自然通讯》（Nature Communications）上(shang)发(fa)表(biao)题为“Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs”的研(yan)究论文(wen)，报道了我国HIV-1病(bing)毒(du)的主(zhu)流亚型（即流行重组亚型(xing)CRF01_AE和CRF07_BC）的Env蛋(dan)白结构与免疫识别特(te)征，揭示(shi)了CRF01_AE亚型的Env蛋白在V1区域(yu)的(de)独有特(te)征(zheng)及其与该(gai)亚型的(de)广(guang)谱(pu)中和抗体(ti)逃逸能力之间的关系(xi)，并阐明了第一(yi)株分离自CRF01_AE感染个体的广谱(pu)中和抗体的新型中和机制。该研究拓宽了(le)对于HIV-1流行(xing)重组亚型的认识(shi)，为(wei)后续针对我国主(zhu)流HIV-1亚型开(kai)展免(mian)疫(yi)聚焦型疫(yi)苗设计(ji)和相关广(guang)谱中(zhong)和(he)抗体的应用开(kai)发(fa)提供(gong)了理论依据。

人类免疫缺陷病毒I型(xing)（HIV-1）是艾(ai)滋病(bing)流(liu)行的肇因。位于HIV-1病毒表面的Env蛋(dan)白(bai)三(san)聚体(ti)是(shi)介导病毒侵染宿主细胞的关键分(fen)子，也是(shi)病毒(du)颗粒表面唯一可(ke)被(bei)宿(su)主(zhu)免疫系统识别的(de)靶标，因而一直(zhi)是艾(ai)滋病疫苗研发的焦点。然而，HIV-1病毒(du)超(chao)高的基因组(zu)变异性赋予了Env蛋(dan)白(bai)高度的序列多样性，同时Env蛋白也具有丰富多(duo)变的(de)糖基化(hua)修(xiu)饰，这些因素(su)使得艾滋病疫苗的传统(tong)研发(fa)遭(zao)遇(yu)巨(ju)大(da)困难(nan)。近年来，研究人员从(cong)极少数HIV-1慢性感染(ran)人群(qun)中陆续分(fen)离获(huo)得了(le)一系列广谱中和(he)抗体（bNAbs），它们可以识(shi)别Env蛋白表面不容(rong)易发生变化的(de)功能(neng)性区域，从而对于不同的(de)HIV-1病毒株系(xi)均表(biao)现出优越的中和效力。广谱中(zhong)和抗体的发现为困顿中的艾滋病疫苗研发指引了新(xin)的方向，促使了结构指导的“免疫聚焦型疫苗策(ce)略(lve)”在艾滋病疫(yi)苗研发(fa)中的应用。该策略的核(he)心思想是通过结构指导的反向蛋白质工程设计，在(zai)屏蔽(bi)无效表(biao)位的同时将(jiang)广谱中和抗体的抗原表(biao)位特异性地呈递给宿主的(de)免疫系统，从而使宿主(zhu)的免(mian)疫应(ying)答聚焦(jiao)在这(zhei)些(xie)保守的(de)“免疫脆弱(ruo)点”区域，进而引发(fa)有效和广谱的体(ti)液免疫反应来(lai)预(yu)防(fang)未(wei)来(lai)的感(gan)染(ran)。

“免(mian)疫聚焦型疫苗策略”的(de)开展不仅需要广谱中和抗体(ti)抗原表位的(de)指引(yin)，也需要对(dui)Env蛋白的结构与抗原特征(zheng)进行全(quan)面掌握。当前，针对Env蛋白的结构与抗原特征研究(jiu)均集中于在欧、美、非洲流行的(de)A、B、C亚型(xing)，对于在亚洲尤其(qi)是我(wo)国占主导地位的流行重组(zu)亚型(xing)CRF01_AE和(he)CRF07_BC则鲜有相(xiang)关报道。此外(wai)，仅有极(ji)少数广(guang)谱中和抗体从(cong)感(gan)染流行重(zhong)组(zu)亚型的个体中分离，且它们的抗原表位(wei)与中(zhong)和机制也尚未得到充分阐释。上述(shu)信息的(de)缺乏(fa)阻碍了我们对于(yu)流行重组亚型Env蛋白的结构(gou)与免疫原性的认(ren)识(shi)，也不利(li)于免疫聚焦型疫苗研发策略在我国的开展及应用，在此背景(jing)下，杨贝课题组与合作(zuo)者开展(zhan)了深入的研究(jiu)。

研(yan)究团(tuan)队首(shou)先利用单分子冷冻电镜技术与生物大分子质谱全面揭示了CRF01_AE和CRF07_BC代表型(xing)株系的Env蛋白结构与糖基化(hua)修饰(shi)（图1a-c）。随后从上述(shu)研究中(zhong)获得的线(xian)索出发，对当(dang)前数(shu)据库中(zhong)六(liu)千余条不同亚型的Env蛋白(bai)的V1区域(yu)进行了跨亚型对比和分析。结果(guo)显示，相(xiang)比于其他(ta)亚(ya)型，CRF01_AE亚(ya)型的V1区(qu)域长度(du)显著增长（图1d），且糖基化(hua)修饰位点(dian)数目显著增多（图1e-f）。进一步对中(zhong)和实(shi)验数据和V1区(qu)域特征(zheng)的关联分析则显示CRF01_AE亚型在V1区域的上述特征会明(ming)显削弱两(liang)类(lei)广谱中和抗体(ti)（分别靶向Env蛋白(bai)的apex与V3区域）对CRF01_AE亚型的中和效果（图1g-h）。上(shang)述研(yan)究(jiu)结果提(ti)示，应(ying)尽量避免在CRF01_AE亚型的流行区域开展(zhan)靶向Apex或V3区域的(de)免疫聚(ju)焦型疫苗或广谱中和抗体的(de)临床试验(yan)。